難しくてもちょっと知りたい最新の歯周病治療・歯周病研究
論文紹介p024(no.081-085)
No.085
Photodynamic therapy in the control of oral biofilms.
Soukos NS, Goodson JM.
Periodontol 2000. 2011 Feb;55(1):143-66.
（私の感想など：periodontology2000はアブストラクトのないレビュー誌で、抗菌的光線力学療法（a-pdt apdtなんて略される）について書かれた特集だ。以前no.024、.025（p006）にこの話題で記した。
光線力学療法（あるいは光力学療法）が微生物の不活化に初めて利用されたのが100年以上前というのは驚いた。報告論文が1900年（ドイツ語）だ。
現在の臨床研究で用いられているのは、商品名「Periowave」ペリオウェイブの他に「Helbo」治療キットってのがあるみたいだ。
抗菌光線力学療法の作用として、破壊作用は細胞膜とDNAに対するダメージによるものらしい。ただ抗菌療法としての光線力学療法だが、グラム陽性菌は概して感受性が高いのに対して、細菌外膜の透過性が修飾を受けない条件ではグラム陰性細菌は光線力学作用に対して抵抗性のあることが報告されているようだ。悲しいことに歯周病原性菌といわれる細菌達はグラム陰性菌だね。
この光線力学療法を用いたin vitroの実験で、浮遊性のカルチャーでは63%の殺菌作用があるのに対し、同じプラークサンプル由来でバイオフィルム形成状態では31%に減弱するという。バイオフィルムの殺菌抵抗性は、メチレンブルー不活性化機構の存在やメチレンブルーの浸透性の低下などがあるらしい。バイオフィルムはやはり恐るべし。しかしvitroでのこの数字は低くないかなぁ。
洗浄時間、波長の条件など、抗菌力を増すための最適設定が決定されているわけではないようだ。
著者らは、光線力学療法の低毒性と効果の即効性は他の治療法にない理想的な利点であり、今はエビデンスを蓄積する時だと述べている。）
（平成24年2月23日）
No.084
Adjunctive daily supplementation with encapsulated fruit, vegetable and berry juice powder concentrates and clinical periodontal outcomes: a double-blind RCT.
Chapple IL, Milward MR, Ling-Mountford N, Weston P, Carter K, Askey K, Dallal GE, De Spirt S, Sies H, Patel D, Matthews JB.
J Clin Periodontol. 2012 Jan;39(1):62-72.
非外科的歯周治療に付随して、フルーツ/野菜/ベリージュース濃縮粉末を毎日サプリメントとして摂取することが２ヶ月後の治療効果を改善させるかどうか、を検討するために二重盲検ランダム化コントロール試験がおこなわれた。
歯周炎被験者が３群のうちの一つにランダムに割り当てられた：フルーツ/野菜（FV）、フルーツ/野菜/ベリー（FVB）あるいはプラセボである。サプリメントは非外科的デブライドメントとメインテナンス期間中毎日摂取し、処置終了後２、５、８ヶ月後に、結果が評価された。一次評価項目は２ヶ月後の平均プロービングポケット深さ（PPD）、臨床的アタッチメント獲得、プロービング時の出血部位率（％BOP）であった。摂食遵守と血漿βカロチンが決定された。
61人の栄養的に十分な（血清生物化学的検査による）ボランティアが募られ、60人（１群20人）が２ヶ月の試験を全うした。臨床成績は２ヶ月後に全ての群で改善がみられ、FVではPPDにプラセボ群と比較して付加的な改善が認められた（p<0.03）。歯肉溝浸出液量は２ヶ月後に、プラセボ群に比較してサプリメント群に減少がみられた（FVB;p<0.05）が、その後の経過では差はみられなかった。%BOP（５ヶ月後）と蓄積プラークスコア（８ヶ月後）はFV群で低下した（p<0.05）。
血漿微量栄養素の生物学的利用能が可能な条件下では、補助的ジュース濃縮粉末は栄養の十分な患者において初期のポケット深さを改善しているように思えた、このような変化に臨床的な意義を確認するために未処置と処置患者での厳密な多施設研究が必要である。
（私の構想など：世の中はサプリメントがおおはやりのように思える。新聞、テレビやネットではたくさんのサプリメントが宣伝されている。きっと大好きな人が大勢、いや大好きでなくても飲んでいる人は少なくないと思う。サプリメントで歯周炎が治ると聞けば興味津々かもしれない。
実験の背景を説明しているのだが、この論文のイントロダクションがやたら長い。
私が勝手に要約して論理を箇条書きにしてみた。
・歯周組織の炎症に影響を与える因子には、遺伝や環境以外に「栄養素」がある。
・栄養素には炎症を亢進させる物質（砂糖、飽和脂肪）がある一方、多価不飽和脂肪酸（魚油など）,抗酸化微量栄養素（フルーツ、ベリー、野菜、ある種のナッツ（カシューナッツ）が豊富な食品は抗炎症作用があるとのエビデンスがある。
・炎症促進食品は組織内に酸化ストレスを引き起こす。一方抗炎症微量栄養素は酸化ストレスを修飾することで炎症促進のカスケードを制御する。
・酸化ストレスは歯周組織破壊に関わっていると考えられている。
・抗酸化物質レベルと歯周病状態と関連がみられる。
・歯周炎では酸化ストレスの上昇と抗酸化能の低下がみられる。治療によって抗酸化能の改善がみられ、結果として炎症も消退傾向を示すので、抗酸化微量要素が歯周病予防あるいは治療的効果の示す可能が示唆される。
といったものだ。で、抗酸化微量栄養素をリッチに含むサプリメント摂取が歯周治療の付加的治療として用いる研究の登場とあいなった。
機能成分としてβカロチン、ビタミンC、ビタミンEなどを考えている。ここではサプリメント摂取によって血清中のβカロチンが実際にどう変化したかをモニタリングしている。サプリメント摂取２ヶ月後にベースライン時0.7μmol/lだった数値が5.4μmol/lに上昇している。この結果を示すグラフの出し方が強烈。ベースラインに対する変化率で表しているが、単位は％。だからグラフでは約771％増だ。ふむふむ毎日摂取するとやはり上昇するんだと確認される。しかし、それに比べるとサプリメント摂取による、肝心な臨床症状の付加的効果はとってもインパクトが弱い。数値が記載されていないのでグラフからしか読み取れないのだが、PPDでプラセボベースライン時3.5mm程度→２ヶ月後2.5mm程度に対しFVはベースライン時3.2mm程度→２ヶ月後2.2mm程度なのだ（統計学的有意差はある）。
さてサプリメントの中味が気になるよね。論文から抜粋して列挙してみよう。
FVは
アセロラチェリー、リンゴ、てんさい、テーブルビート、ブロッコリー、キャベツ、人参、クランベリー、乾燥ナツメヤシの実、ガーリック、ケール、オレンジ、桃、パパイヤ、パセリ、パインアップル、プルーン、ほうれん草、サトウダイコン、スピルリナ パシフィカ、好酸性乳酸杆菌、米糠、エンバクふすま、ドナリエナ（１日量でいうと βカロチン7.5mg、ビタミンE 46mg、ビタミンC 200mg、葉酸 400μgらしい）
FVBは
アルギニン、カルニチン、コエンザイムQ10に加えてアセロラチェリー、リンゴ、てんさい、テーブルビート、ブロッコリー、キャベツ、人参、クランベリー、乾燥ナツメヤシの実、ガーリック、ケール、オレンジ、桃、パパイヤ、パセリ、パインアップル、プルーン、ほうれん草、サトウダイコン、スピルリナ パシフィカ、好酸性乳酸杆菌、米糠、エンバクふすま、ドナリエナ
ブラックベリー、カシス、ブルベリー、コケモモ、コンコルド種ブドウ、エルダベリー、ラズベリー、アカフサスグリ、緑茶、しょうが、チョウセンアザミの葉、ブドウ種子の抽出物
だって。
FVBの成分を全て画面に映して、「歯周病に効きます」とすれば売れるだろうか。別に歯周病に効かなくても、体にはよさそうな気分にはなるような、、）
ベリー、食事指導、フルーツ、ジュース、微量栄養素、歯周炎、ランダム化コントロール試験、治療、野菜
（平成24年2月20日）
No.083
Gingival changes during pregnancy: III. Impact of clinical, microbiological, immunological and socio-demographic factors on gingival inflammation.
Carrillo-de-Albornoz A, Figuero E, Herrera D, Cuesta P, Bascones-Martinez A.
J Clin Periodontol. 2012 Mar;39(3):272-83.
本研究の目的は、妊娠時に増悪する歯肉炎について、その予知因子を同定することである。
歯周炎に罹患していない、妊婦48人と妊娠していない28人がこのコノホート研究に含まれた。
妊婦は妊娠第一期、第二期、第三期と産後３ヶ月に診査を受け、非妊婦は６ヶ月間隔で二度診査を受けた。各診査時に、臨床的（プラーク指数（PlI）、歯肉炎指数（GI））、ホルモン（唾液プロゲステロンとエストラジオール）、免疫学的（歯肉溝滲出インターロイキン-1β、インターロイキン６、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）とプロスタグランディンE2）な評価がおこなわれた。細菌学的（歯周病原性細菌培養）検討が行われた。妊娠性GIを進行させる、独立した評価項目の予測価値を解析するために、エグゾーストカイ二乗エイド分析（exhaustiveCHAID）を用いて統計学的解析がなされた。
PlIは、妊娠中および出産後のGIに関連した最も強い予知因子であった。妊娠第二期および第三期間で、Porphyromonas gingivalisの存在は歯肉炎症の悪化に有意に寄与していた。非妊娠群と比較した時、TNF-α量と濃度、そして第三期の部位特異的GIに有意差がみられた。
歯肉組織に対する細菌の侵襲は、量的（PlI）および質的（寄生するP.gingivalis）にも妊娠期間中に観察される歯肉炎症レベルに影響していると考えられる。
（私の感想など：妊娠期に生じる歯肉炎がある。これは妊娠という生理的現象に起因するものか単に妊娠期のプラークコントロール不良によるもの（つわりがひどかったり、歯ブラシすると気持ち悪くなったり、妊娠の諸現象のために十分なブラッシングができなくなること）か、案外メカニズムの詳細は不明なのだ。
妊娠期のバイオフィルムに対する反応は強調される。歯肉変化を生じるのに女性ホルモンは必須であるが十分ではない。そして少量でもプラークが必要でもある。
これまでにP.intermedia/nigrescenceと女性ホルモンとの関連性を示す報告は少なくない。しかし今回の研究ではPiは妊娠性歯肉炎の予知因子とは判定されなかった。女性ホルモンがある種の細菌の増殖を促すという考え方もあるが、それは間接的な影響で、細菌の増殖は環境の変化による結果だという説もまた否定しきれていない。
免疫学的な解析も行われたが、サイトカインの変動については、有意差がみられたが、妊娠性歯肉炎のメカニズムを説明できるほどの所見が得られたわけではない。
細菌量の増加と特定の菌（P.gingivalis）が妊娠性歯肉炎を直接に惹起している可能性が示されたが、間接的な影響も考慮されるべきであるという結論。単にプラークコントロールが悪いだけだ、とも言えるし、いやいや妊娠に伴うホルモンの変化が強く反映していることも否定しきれないという。妊娠性歯肉炎発症進行メカニズムの詳細は、悩ましくも再び今後のさらなる研究に託されるようである。）
デンタルバイオフィルム、IL-6、免疫学、微生物学、Porphyromonas gingivalis、妊娠性歯肉炎、Prevotella intermedia、TNF-α
（平成24年2月17日）
No.082
Partial- and full-mouth scaling and root planing in type 2 diabetic subjects: a 12-mo follow-up of clinical parameters and levels of cytokines and osteoclastogenesis-related factors.
Santos VR, Ribeiro FV, Lima JA, Miranda TS, Feres M, Bastos MF, Duarte PM.
J Periodontal Res. 2012 Feb;47(1):45-54.
この研究の目的は、フルマウススケーリングルートプレーニング（FMSRP）とパーシャルマウススケーリングルートプレーニング（PMSRP）の、慢性歯周炎に罹患したタイプ２糖尿病患者に対する、治療後12ヶ月までの臨床パラメーター、サイトカインレベル、と破骨細胞生成関連因子 に対する影響を評価することである。
34人の被験者が、24時間以内の治療にあるいは多回数治療にてそれぞれFMSRP（n=17）あるいはPMSRP（n=17）を受けた。臨床パラメーターと腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターフェロン-γ（IFN-γ）、インターロイキン（IL）-17、IL-23、IL-4、receptor
activator of NF-β ligand とosteoprotegrinのレベルがベースライン時、治療後3、6、と12ヶ月後に評価された。
臨床パラメーターは両処置群とも改善した（p<0.05）。そしていずれの時点でも両群間に有意差はみられなかった（p>0.05）。結局、群間では検討したバイオマーカーの局所レベルに相応の差はなかった。IL-23濃度とIFN-γ総量は、ベースラインから３ヶ月とベースラインから６ヶ月で、それぞれFMSRP群で上昇し、そしてPMSRP群で減少した（p<0.05）。
両FMSRPとPMSRP処置は、タイプ２糖尿病患者の12ヶ月後における臨床パラメーターを良好に改善させ、そしてサイトカインならびに骨吸収生成関連因子に同様の変化をもたらした。
(私の感想など：この著者らは以前に同様の研究をしている。２型糖尿病の歯周炎患者にFMSRPとPMSRP処置を施して、３、６ヶ月後に臨床評価をおこない、両者の治療効果に差がないと報告（2009年のjournal
of periodontology）しているのだ。今回は臨床ネタなのに前回のジャーナルとは違うベーシックなJPRで、テーマからするとちょっと門外漢。JPに蹴られたのかもしれない。たしかに前報の研究期間が延びただけだし、バイオマーカーの検索も何やら中途半端だ。
歯周治療にフルマウスディスインフェクションという概念がある。SRPをおこなって、原因因子を除去するのだが、従前は何回かに分けてするのが通法だった。でも処置した場所に、まだ処置をおこなっていない場所からの再感染する可能性指摘された。そして１回で、あるいは超短期間で口腔内全体のSRPをしてしまった方がよいとの考え方から実験がおこなわれ、１回法の方が成績が良かったという、先の考え方を支持する結果の報告がなされた。
今回糖尿病の歯周炎患者でFMSRPとPMSRPとでは効果に差がなかった。PMSRPは１回の診療が１時間、４回に分けて21日以内で他の条件は同じ。一方FMSRPだが、初日と２日目の連続した日にSRPを行っている。１回の診療は２時間。局所麻酔下でキュレットや超音波スケーラ-を用いている。しかもご丁寧に連日のアポイントは24時間以内だそうだ。一日目の午後に例えば右半分局所麻酔してSRP治療したら、翌日は午前中にこんどは左半分だ（上と下に分けてもいいけど）。これ結構きついんじゃないか。これまでのところ、FMSRP（フルマウスディスインフェクションのこと）がPMSRPを上回る優れた術後成績を示した、という論文が次々とでてきているわけではない。この論文のように効果に差がない、という論文もあるのだ。であれば、糖尿病の有無にかかわらず、結構負担を伴うFMSRP治療を無理してまで受ける必要はないように思える。)
糖尿病、慢性歯周炎、ルートプレーニング、サイトカイン
（平成24年2月13日）
No.081
Clinical efficacy of 1% alendronate gel as a local drug delivery system in the treatment of chronic periodontitis: a randomized, controlled clinical trial.
Sharma A, Pradeep AR.
J Periodontol. 2012 Jan;83(1):11-8.
アレンドロネート（ALN）、アミノビスフォスフォネート製剤は破骨細胞による骨吸収の抑制していることが知られ、基質形成の増加によってインビトロおよびインビボで骨形成促進作用を有することが提示されている。この研究の目的は、慢性歯周炎患者の骨内欠損に対する治療としてスケーリングルートプレーニング（SRP）の補助療法に局所徐放性システムとして、1%ALNの効果をアレンドロン酸ゲルプラセボゲルに比較して検索することである。
総数66箇所の骨内欠損が1%ALNあるいはプラセボゲルで治療された。ALNゲルはポリアクリル酸-蒸留水混和で作成された。臨床パラメーター（修正歯肉溝出血指数、プラーク指数、プロービング深さ（PD）、と臨床アタッチメントレベル（CAL））がベースライン時、２、と６ヵ月後に診査され、レントゲン診査はベースライン時と６ヵ月後におこなわれた。骨内欠損の再生はベースライン時と６ヵ月後の規格化レントゲンから、画像解析ソフトを用いて計測された。
２と６ヵ月後のALN群における平均PD減少 とCALはプラセボ群に比較して有意に大きい値を示した。さらに、プラセボ群に比較して (2.5% ±
1.02%).ALN群 (40.4% ± 11.71%) では平均骨再生率が有意に大きい値を示した。
本研究結果から、SRP補助療法として用いた歯周ポケット内への1% ALNはプラセボゲルと比較してPD減少、CAL獲得を亢進させ、骨欠損を改善させた。今回の研究は歯周組織の治療分野に新しい方向付けを提供するものといえよう。
(私の感想など：アレンドロン酸DDSの併用でPD（4.48vs2.15）、CAL（4.03vs1.61ともに６ヶ月）に加えて骨の再生まで有意差をもって改善している。アレンドロン酸は言わずと知れた骨粗鬆症治療薬ビスフォスフォネート系薬剤だ。商品名でいうとフォッサマックやボナロンなどである。この薬剤は破骨細胞系に作用して骨の吸収を抑えると言われている。動物実験でも全身投与や局所投与で、骨の吸収抑制や骨の増加が見られるとの報告がある。それで歯周病治療薬としても応用しようとしているのだが。しかし、これもご存じの通り、ビスホスホネート系薬剤関連顎骨壊死（Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw;BRONJ）としても歯科界で一躍名を挙げた薬でもある。この研究で、歯周ポケット内へ徐放性ビスホスを用いているが、有害事象は全くなかったと記述されている。またこの論文では骨壊死等のことについては一切触れられていない。
データを見る限り、効果はある。そして、外科的な対応なく歯周ポケット内へインジェクションするだけの方法なのだ。過去の論文をひいて、長期間の作用させるのが有効なのだと言っている。DDSの効果としては、歯肉溝浸出液でALN濃度を経時的に測定しているのだが、２時間後23.42μg/mL濃度が検出され、１週間後でも10.08、４週間までは検出可能で1.34、８週間でnot detectable。ただこれら濃度が生物学的にどれぐらい意味があるのかは考察していない。
実は続報とも言うべき論文があり、同月号やEpub(電子出版)でみることができる。金太郎飴よろしく、侵襲性歯周炎患者や糖尿病の歯周炎患者で同様の研究をおこなっていて、有効だったという論文がアクセプトされている。
これは日本と比較すると、骨粗鬆症治療薬の使われる頻度が少ないであろうと思われるインドでの研究だ。）
アレンドロネート、骨再生、慢性歯周炎、再生
（平成24年2月９日）.
最新の歯周病治療・歯周病研究論文紹介トップ
癒しのクスリ箱、息抜きにブログをどうぞ
p023(No.076-080） ← p024 → p025(No.086-090)