難しくてもちょっと知りたい最新の歯周病治療・歯周病研究
論文紹介p029(no.106-110)
No.110
Treatment of Class II molar furcation involvement: meta-analyses of reentry results.
Kinaia BM, Steiger J, Neely AL, Shah M, Bhola M.
J Periodontol. 2011 Mar;82(3):413-28.
分岐部の歯周組織欠損における予知可能な再生は、達成することが難しい。この論文はクラスII臼歯部分岐部病変に対して異なる治療法の有効性について検討した。
1996年1月1日から2007年10月1日までの英語文献から、独自の検索とPubMed、Medline、Cochrane Libraryによる検索を組み合わせておこなった。検索は6ヶ月以上の外科的リエントリフォローをおこなっている臼歯部クラスII分岐部病変で、ランダム化コントロール臨床実験が含まれた。垂直性プロービング深さ、垂直性アタッチメントレベル、と垂直性水平性骨レベルの変化が比較された。
検索の結果、801文献がレビュー対象で、108のランダム化臨床試験のうち34が評価基準を満たした。13試験が３種類のメタ解析を可能にするテストとコントロールアームを有していた。３種類のメタ解析とは、1）非吸収性対吸収性膜を比較した5文献、2）非吸収性膜対オープンフラップデブライドメントを比較した５文献、3）吸収性膜対オープンフラップデブラドメントを比較した３文献である。吸収性膜は非吸収性膜に対して、主に垂直性の骨再生（0.77
± 0.33 mm; [95% CI; 0.13, 1.41] ）に有意な改善が生じていた。非吸収性膜は垂直性プロービング深さの減少（0.75
± 0.31 mm; [95% CI; 0.14, 1.35]）、アタッチメント獲得（1.41 ± 0.46 mm; [95% CI; 0.50,
2.31]）、水平性骨再生（1.16 ± 0.29 mm; [95% CI; 0.59, 1.73]）と垂直性骨再生(0.58 ± 0.11
mm; [95% CI; 0.35, 0.80])において、オープンフラップデブライドメントに比較して有意な改善を示した。オープンフラップデブライドメントに比較して、吸収性膜は垂直性プロービング深さの減少(0.73
± 0.16 mm; [95% CI; 0.42, 1.05]), and 、アタッチメント獲得（(0.88 ± 0.16 mm; [95%
CI; 0.55, 1.20]) 、水平性骨再生 (0.98 ± 0.12 mm; [95% CI; 0.74, 1.21]) 、そして垂直性骨吸収の再生
(0.78 ± 0.19 mm; [95% CI; 0.42, 1.15]) で有意な改善を示した。
吸収性膜を応用した組織再生誘導は、垂直性骨再生で非吸収性膜より優れていた。両膜タイプは垂直性プロービング深さの減少、垂直性アタッチメント獲得、垂直および水平性骨再生骨再生においてオープンフラップデブライドメントよりも効果的であった。
（私の感想など：分岐部病変はやっかいだ。歯頚部エナメル突起、分岐部開口部の狭隘さ、分岐や陥凹、バイファーケーショナルリッジ、エナメル滴などが分岐部病変と関連する局所因子だ。クラスII分岐部病変への対応は様々ではあるが、このレビューは３種類の外科処置効果を比較している。通常のフラップ手術よりメンブレン利用の方がよい成績で、吸収性と非吸収性では吸収性の方が優れるとは言うものの非吸収性膜と吸収性膜の差はあまり大きくないようだ。吸収性膜と非吸収性膜の各項目平均はそれぞれ、垂直性プロービング深さの減少は
2.07と1.77、臨床的アタッチメントレベルの獲得 1.39と1.35、水平的骨の増加は 1.85と1.54、垂直的骨の増加は1.49と 0.75ということが示されている（単位はmm）。
またメンブレンにグラフトを組み合わせた結果についての記述もある。吸収性膜+アロあるいはゼノグラフトvs非吸収性膜+アログラフトの結果は、垂直性プロービング深さの減少 3.05vs1.57、臨床的アタッチメントレベルの獲得 2.55vs1.38、水平的骨の増加 2.58vs2.55、垂直的骨の増加 2.25vs1.15（単位はmm）だという。概ねグラフトの付加効果があり、ここでも吸収性膜の方が成績がよいようだ。）
バリア、分岐部欠損、組織再生誘導GTR、メタ解析、臼歯、レビュー
（平成24年５月２日）
No.109
Clinical efficacy of 1% alendronate gel in adjunct to mechanotherapy in the treatment of aggressive periodontitis: a randomized controlled clinical trial.
Sharma A, Pradeep AR.
J Periodontol. 2012 Jan;83(1):19-26.
ビスホスフォスフォネートは歯周炎や骨病変の治療で強力な効果のある代表的な薬理物質である。この研究の目的は侵襲性歯周炎（AgP）患者の治療にスケーリングルートプレーニングに併用して局所ドラッグディリバリーシステムとして1%アレンドロネート（ALN）ゲルの臨床的効果をプラゼボと比較して検討することである。
AgP患者17名に対し52カ所の骨内欠損に、1%ALNあるいはプラセボゲルにて治療をおこなった。ALNゲルはポリアクリル酸水にALNを混和させて作成した。臨床パラメーター（修正歯肉溝出血指数、プロービング深さ[PD]と臨床アタッチメントレベル[CAL]）がベースライン時、２および６ヶ月後に記録された。ベースライン時および６ヶ月後に欠損の充填率が、イメージ解析ソフトを用いてレントゲン上で計測された。
プラセボ群（1.65±1.35mm）と比較して、ALN群（3.88±1.39mm）の平均PDはより著しい減少がみられた。同様に、プラセボ群（1.42±1.70mm）と比較してALN群（3.27±1.11mm）はより著し平均CAL獲得がみられた。さらに、プラセボ群（2%±1.02%）と比較してALN群の骨充填（46.1%±9.48%）は有意に多い平均割合であった。
本研究結果から、AgP患者にスケーリングルートプレーニングの併用療法として1%ALNの局所投与は、プラゼボゲルと比較して、PD減少、CAL獲得、と骨再生を有意に改善させることが示された。しかしながら、AgP患者で骨再生の臨床的、組織学的そしてレントゲン的な効果を知るためには、長期、多施設、ランダム化、コントロール臨床試験が必須である。
（私の感想など：以前p024 no.081でも取り上げたALNである。その時の論文は慢性歯周炎患者対象だったが、今回は侵襲性歯周炎である。対象患者が変わるだけで似たようなモンだったのでお蔵入りさせていたのだが、復活させた。
というのも最近「ランマーク適正使用のお願い～顎骨壊死の発現を防止するために」という第一三共、アストラゼネカの注意喚起が配布されている。このランマークはヒト型RANKLモノクローナル抗体製剤で多発性骨髄腫による骨病変や固形癌骨転移による骨病変に用いる薬剤である。ビスフォスフォネート製剤とは作用機序が異なるが、同様に骨吸収抑制剤である。このランマークにより顎骨壊死が発現することが報告されている（1.8%）。ランマーク投与中患者もまた、非侵襲的な歯科治療を原則とするようである。
それで直接は関係ない製剤だが、思い出してとりあげてみた。この論文の結果自体はCP患者を対象とした実験とほぼ同じなので新たな面白みはない。考察にはビスフォスフォネートの骨に対する作用機序を記載しているが、BRONJについては書かれていない。
骨吸収製剤って、作用機序の如何に関わらず、抜歯等の侵襲的歯科処置や局所感染に関連して顎骨壊死が生じやすいのかしらん。）
侵襲性歯周炎、アレンドロネート、再生
（平成24年４月30日）
No.108
Cigarette smoking and inflammation: cellular and molecular mechanisms.
Lee J, Taneja V, Vassallo R.
J Dent Res. 2012 Feb;91(2):142-9.
喫煙（CS）は、ガン、慢性の肺や血管病変、口腔内疾患による罹患率や死亡率を著しく上昇させる。喫煙に起因する、よく認識されたリスクがあるにも関わらず、その習慣は受け入れがたいほどに世間に蔓延している。CSに存在する幾つかの毒性物質は免疫制御効果を持っている。CSはまた、細菌性リポ多糖を含む微量の細菌成分も含んでいる。これら、あるいは他のCS成分は粘膜表面に慢性炎症を誘導し、外来性抗原に対する生体反応を修飾する。免疫に関するCSの影響は広範囲に渡り、複雑である；亢炎症と炎症抑制の両効果が誘導されるようだ。CSの免疫に及ぼす最終的な影響は、タバコの濃度やタイプ、暴露手段や慢性度、そして免疫系細胞に対してトール受容体リガンドあるいは他の炎症メディエーターなどの刺激が加わった時に生じるその他の因子、を含む多くの要因に依存する。CSは口腔内の免疫を損ない、抗原提示を修飾し、自己免疫を促進する。CSが宿主免疫に影響を与える特異的なメカニズムの認識機構は、タバコ関連疾患が生じる際には重要な過程で、喫煙者を冒す疾患の制御に対する新しい治療法を発見できるかもしれない。
（私の感想など：前回に続きタバコである。タイトルにあるように喫煙と炎症について細胞あるいは分子レベルでのメカニズムについて述べている。論文では四分の三ほどを「喫煙と炎症」について述べ、残り四分の一ほどを「喫煙、免疫、口腔疾患」の記述にあてている。口腔疾患といってもそのほとんどが歯周炎との関連記述である。
さて、最初に論文イントロをかいつまんでみよう。
CSには細胞毒性、変異原性、発がん性、あるいは抗原性を有する何千もの化学物質が含まれている。受動あるいは能動喫煙は、口腔あるいは気道上皮を覆う液体成分や全身的な取り込みを通じて毒素の迅速な溶解摂取に至る。タバコ燃焼の産生物はガス状と粒子状の成分とに分けられる。毒性CS成分の多くは粒子相に存在している。CSは口腔、鼻腔、気道粘膜での自然免疫の変化から、獲得免疫の変化に至るまで、宿主免疫応答に幅広い影響を及ぼす。CSによって誘導される多くの毒性作用、特に発がんの誘導は直接的な遺伝子あるいはエピジェネティックな
影響によるもので、遺伝子機能を変化させるものである（たとえば細胞サイクル、DNA修復、と腫瘍抑制遺伝子など）。喫煙は、多くのメカニズムにより癌や他の疾患を誘導することが認識されている一方、現在のレビューはCSが免疫不全を促進する、分子あるいは細胞メカニズムに焦点をあてた。
次に口腔疾患部分の記述について箇条書き的に列挙してみよう。
・喫煙者はP.gingivalis（P.g）によるコロナイゼーションを受けやすくなる。
・喫煙は、P.gのような細菌に対する歯肉や免疫細胞の反応を修飾する。
・CS抽出物やニコチンと培養するとP.gが関与する免疫細胞の活性化が抑制すされる。
・CS抽出物に暴露されるとP.gに対する免疫細胞の活性化に変化が生じる。
・急激にCSに暴露されると、病原性と関連したある種の細菌遺伝子発現が誘導される。
・CS抽出物と培養した歯肉上皮細胞は、TLRリガンドで活性化しても抗細菌物質がごくわずかしか産生しない。
・CSはまた、多くの抗細菌作用を抑制しつつ、慢性炎症を進行させる形で口腔内の諸細胞を活性化する。
・CSは局所のTLR発現、分布や活性を修飾することで口腔内の免疫反応を調整不全にし、そのために慢性炎症が生じやすく促進される。
以上が喫煙が、病原因子に対する生体反応の修飾作用である。
・歯肉細胞の終末糖化産物受容体（RAGE）発現を上昇させて歯周炎を進行させている可能性が考えられている。ノルニコチン（ニコチンの代謝産物）に暴露されたヒト歯肉細胞はRAGE発現が上昇する。RAGEは、終末糖化産物（AGEs）などで細胞がストレスを受けた際に生成あるいは放出される内在性の分子などもリガンドとしている。CS誘導性の上皮のRAGE発現は、AGEが存在する時の亢炎症作用を促進し、それゆえに喫煙者の歯肉組織における慢性炎症を進行させる。
・CS誘導性のRAGE発現や歯周炎で上昇するRAGEシグナルが歯周病の発症進行に関与していることが考えられている。P.gを感染させたマウスでRAGEを阻害してみると、コントロールに比較して歯周組織の炎症や骨吸収が有意に減弱するという所見からもこのととが支持される。
などである。
喫煙の歯周病に対する悪影響は単純ではなく、喫煙による諸物質が宿主の種々の細胞に直接作用して、細菌に対する生体の抗菌作用を抑制したり損なわせたりし、また免疫応答の不全などにより歯周組織破壊につながる炎症を持続させるなど多因子的なメカニズムが考えられるようだ。）
タバコ、免疫、炎症、自己免疫、喫煙、ニコチン
（平成24年４月29日）
No.107
Surgical and non-surgical therapy with systemic antimicrobials for residual pockets in type 2
diabetics with chronic periodontitis: a pilot study.
Mendonca AC, Santos VR, Ribeiro FV, Lima JA, Miranda TS, Feres M, Duarte PM.
J Clin Periodontol. 2012 Apr;39(4):368-76.
喫煙が歯周治療の後の軟組織に及ぼす影響は幅広く研究されている。しかしながら、喫煙の歯周治療後の骨再生におよぼす影響に対してはほとんど焦点が当てられてこなかった。この研究の目的は、喫煙の歯周治療後の骨再生に及ぼす影響を系統立って評価することである。
プロトコールが設定され、研究が５つの電子データベースから参照された。二人のレビューヤーによって、スクリーニング、データの抽出、と著述の質の評価がなされた。喫煙者と非喫煙者における歯周治療後の骨再生を評価する、前向きと後ろ向きの臨床研究が選別された。加えて、喫煙者と非喫煙者に対して別々に結果を報告し、異なった介入を比較している臨床研究が含まれた。一次評価項目は歯周治療後の骨再生について臨床的あるいはレントゲン的な指標に基づいていた。レビューとメタ解析は、系統的なレビューやメタ解析論述に対し、推奨報告項目ガイドラインに概説されている多くの推奨項目に従った。
このレビューに含まれる10論文のうち6論文が、喫煙が骨再生にネガティブな影響を与えていると結論付けていた。3論文をサブグループとしてメタ解析を行うと、骨内欠損に対してGTRにて治療をおこなった際に、プロービング骨レベル変化を測定すると喫煙は有意に低いレベルの骨獲得しか得られないことが示された。メタ解析はランダム効果モデルを用いて、-2.05 (95% 信頼区間: -2.64 to -1.47)の標準化平均差を示した。
喫煙は歯周治療後の骨再生にネガティブな影響を与えた。患者は、喫煙習慣は歯周治療後にわずかばかりの骨再生しか得られないかもしれないという、助言を受けるべきである。
（私の感想など：喫煙が歯周炎のリスク因子であることは疑いようもない。歯周組織アタッチメントレベルや骨吸収リスクが２～８倍になるという。また治療に対して反応性が悪くなることも知られている。その理由には、喫煙が組織の血流、宿主細胞、炎症反応や免疫反応への悪影響が考えられている。治療の反応性に対するシステマチックレビューは喫煙の軟組織に対する影響を主題としていて、硬組織（歯周ポケット、臨床的アタッチメントレベルなど）に対して検討したレビューはほとんど見られない。ということで、著者らはこの論文に取り組んだのである。何にしても歯周病との関わりでいうと、病気の発症進行治癒にいたるまで、喫煙は確固たるリスク因子といえよう。）
骨再生、メタ解析、歯周炎、レビュー、系統的、喫煙
（平成24年４月26日）
No.106
Surgical and non-surgical therapy with systemic antimicrobials for residual pockets in type 2
diabetics with chronic periodontitis: a pilot study.
Mendonca AC, Santos VR, Ribeiro FV, Lima JA, Miranda TS, Feres M, Duarte PM.
J Clin Periodontol. 2012 Apr;39(4):368-76.
この研究は、タイプ２糖尿病患者において残存するポケット[RP；プロービング時出血を伴うプロービング深さ（PD）５mm以上]に対し抗生剤の経口投与を併用した外科的（SD）あるいは非外科的（NSD）処置を行った場合の臨床的および免疫学的成績を評価することである。
1/4顎対照側に少なくとも２カ所のRPが存在する21人の被験者に、スプリットマウス、ランダム化コントロール試験がおこなわれた。被験者はメトロニダゾールとアモキシシリン投与を10日間受け、対象1/4顎がSDまたはNSD治療側として割り当てられた。臨床パラメーターと局所のインターフェロン-γ、インターロイキン（IL）-17、IL-23とIL-4レベルがベースライン、術後３と６ヶ月後に評価された。
結果、RPの平均数、PDと臨床的アタッチメントレベル（CAL）は、どの時点でも群間に差異はなく（p>0.05）、治療後有意な改善がみられた（p<0.05）。1/4顎単位では、唯一SDが平均CALの有意な減少が生じていた。また、NSDと比較してSDは、ベースライン時から６ヶ月後のPD減少がより促進されていた（p<0.05）。全てのサイトカインレベルは、NSDと比較してSDで上昇していた（p<0.05）。
治療後６ヶ月フォローで見る限り、糖尿患者のRPに対して臨床的な効果という点で経口抗生物質と併用したSDとNSDは、何ら差がなかった。SDによる処置でRPにはサイトカインレベルの上昇がみられた。
（私の感想など：外科的処置と非外科的処置を比べると、歯周ポケットの改善には差がないという報告がある一方、歯周ポケットが継続して残存する部位については歯周外科が有効だとする報告もある。では糖尿病患者では、残存ポケットに対してより有効と考えられるSDを行えば、歯周組織の臨床症状の改善とともに炎症の消退も生じるであろう、という著者らの仮説だった。
患者の糖尿病状態と歯周病状態を同レベルにして、SDとNSDによる全身的な炎症所見の差異を見る方法が素直だと思う。かし、患者の糖尿病状態や治療状況も色々なので、各個人の差異を考慮しなくてすむように、著者らは被験者を群分けするのではなく、同一個体でスプリットマウスにより処置を分けて、局所のサイトカインレベル（ここでは歯肉溝浸出液中のサイトカインレベル）を検索した。ところが結果は、物の見事に仮説を否定されている。NSDよりもSDで局所の炎症が強く、６ヶ月にいたるまでも続いていた。徹底したデブライドメント、ポケット除去など原因因子の除去効果よりも、外科処置という侵襲による炎症の方が全面に出たためと考えられる。
糖尿病患者でなくとも外科処置後歯周組織の治癒が６ヶ月に渡って続くことが知られているので、治癒過程に生じるサイトカイン上昇を反映したものだろう、ということだ 。非糖尿病患者より、糖尿病患者の方がより治癒しにくいと考えられるのでより長期間サイトカイン産生 が続くと考えられるが、比較がないのでどの程度の差かはわからない。
これはパイロット試験なので、今回の結果を受けて次の実験に向けて何か策略を講じるのであろう。）
慢性歯周炎、サイトカイン、糖尿病、ルートプレーニング、歯周外科処置
（平成24年４月23日）
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