難しくてもちょっと知りたい最新の歯周病治療・歯周病研究
論文紹介p033(no.126-130)
No.130
Effectiveness of systemic amoxicillin/metronidazole as an adjunctive therapy to full-mouth scaling and root planing in the treatment of aggressive periodontitis: a systematic review and meta-analysis.
Sgolastra F, Petrucci A, Gatto R, Monaco A.
J Periodontol. 2012 Jun;83(6):731-43.
フルマウススケーリングとルートプレーニング（FMSRP）の付加的療法としてアモキシシリンとメトロニダゾール（AMX/MET）の全身的投与は全顎的侵襲性歯周炎の治療法として提唱されている。しかし、その有効性と臨床的な安全性は未だ明確でない点がある。このメタ解析の目的はFMSRP単独と比較してFMSRP＋AMX/METZの効果を評価することである。
８つのデータベース電子検索と10の国際歯科雑誌の手検索とが2011年９月11日までおこなわれた。臨床的アタッチメントレベルの獲得（CAL）、プロービング深さ（PD）の減少、二次評価項目と有害事象が解析された。抽出データを利用するために変量模型が用いられた。連続結果には加重平均差（MD）と95%信頼区間（CI）が用いられ、二区分データには、リスク差（RD）と95%CIが用いられた。カイ二乗を基にしたコクランQ検定とI(2)検定で評価した。有意水準はp<0.05に設定した。
選択過程を経て、ランダム化臨床試験が６つ選ばれた。メタ解析の結果、FMSRP＋AMX/METが優れて、有意なCAL獲得（MD,、0.42; 95% CI, 0.23から0.61; P <0.05)とPD減少が示された。さらに、有害事象の出現に有意なRDは認められなかった(RD、0.01; 95% CI, -0.02から0.04; P >0.05)
メタ解析の所見はFMSRP＋AMX/METの有効性と臨床的安全性を支持しているように思えるが、この結果を確実にさせるにはさらなる研究が必要である。
アモキシシリン、メトロニダゾール、ルートプレーニング、メタ解析
(私の感想など：アモキシシリンとメトロニダゾールの抗生物質併用療法のシステマティックレビューで、前回のついでに紹介しておく。
2mm以上のCALあるいはPDの改善が見られた部位の割合を調べた研究が２つあり、一方は有意差があったが他方は有意差がなかった。ただ有意差の無かった方は徹底的なSRPを３ヶ月後にもおこなっていてそのために抗生剤の有効性が見劣りしたのではないかと抗生剤使用に好意的な見方をしている。
抗生剤処方のレシピについては諸説あり、どの処方がよいのか、差があるのかなど比較研究がないので、結局はよくわからん、と述べられている（服用量が低いと効果が低くなるという報告はある：トータル4g vs 5.25g以上）。ちなみにレビュー対象論文では、
500mgMET/500mgAMXで7日間が３研究、250mgMET/500mgAMXで10日間が２研究、400mgMET/500mgAMXで14日間だった。
対象６研究のうち３研究が細菌学的な検索をおこない、うち１研究のみが抗生剤併用時の有効性を示している。つまり、FMSRP単独と抗生剤併用で、P.gingivalis、T.forsythia、T.denticolaとAgPとの関与が指摘されているA.actinomycetemcomitansの比率減少効果に有意差があったことを示している。
有害事象については消化器系の症状（下痢、悪心、嘔吐）、めまい、金属味、口腔内組織異常（潰瘍）など報告されているが、群間に有意差はなかった。
二次評価項目ではBOP出血部位率や歯肉出血指数でも差があったが、プラーク指数は差がなかった。
以上のように、FMSRP＋AMX/METはFMSRP単独に比較して、臨床的な有効性があるということだが、繰り返し言うように日本ではメトロニダゾール（MET）は、歯周治療では使えない（歯周組織炎への適応が認められていないため）。
（平成24年７月10日）
No.129
Clinical and microbiologic evaluation, by real-time polymerase chain reaction, of non-surgical treatment of aggressive periodontitis associated with amoxicillin and metronidazole.
Rodrigues AS, Lourencao DS, Lima Neto LG, Pannuti CM, Crespo Hirata RD, Hirata MH, Lotufo RF, De Micheli G.
J Periodontol. 2012 Jun;83(6):744-52.
この研究の目的は、侵襲性歯周炎患者に対してアモキシシリンとメトロニダゾールを用いた非外科的歯周治療をおこなった際に得られる、臨床的および細菌学的変化を評価することである。
侵襲性歯周炎患者15人は非外科的歯周治療を受け、治療終了後45日に抗生剤治療を受けた。ベースライン時、非外科的治療後45日と抗生剤の使用後１ヶ月に臨床データと歯肉縁下サンプルが採取された。３および６ヶ月後に、臨床データのみ採取された。Aggregatibacter actinomycetemcomitans,、Porphyromonas gingivalis (Pg)、Tannerella forsythia (Tf)、Treponema denticola (Td)と Dialister pneumosintesの存在と定量がリアルタイムＰＣＲによって決定された。
臨床的アタッチメントレベル（CAL）を除いて全ての臨床パラメーターが抗生剤を併用した非外科的治療後３ヶ月後に有意な改善がみられた（p<0.05）。TdとTf量の有意な減少がみられた（p<0.05）。１ヶ月後PgとTfの検出頻度に有意な減少がみられた（p<0.05）。
アモキシシリンとメトロニダゾールを使用した非外科的なメカニカル治療はCALを除く全ての臨床パラメーターの改善させ、歯肉縁下TfとTdの量を有意に減少させた。
侵襲性歯周炎、アモキシシリン、抗菌剤、メトロニダゾール、細菌学、PCR
（私の感想など：SRPの付加的治療として抗生剤の全身投与が有効だとする報告は数多ある。用いる抗生剤の内でアモキシシリン＋メトロニダゾールは、王道をいく組み合わせだ。この論文はそういう意味では別に目新しいものはないように思えるが、著者らが強調するのは、リアルタイムPCRによる細菌学的検索が新規性あり、だそうだ。
抗生剤を用いると、細菌学的検索でPg、Td、Tfの減少が認められるという。一方最近歯周病原性細菌として注目されているDiallister pneumosintesやAaについては、メカニカル治療をおこなっても、その数や検出頻度は大きく減少せず、抗生剤の投与によって減少傾向がみられた。これは両菌が組織内に侵入可能で、メカニカルな操作をおこなっても、組織内に侵入していた細菌がポケット内へと増殖してくるからだと説明している。
抗生剤の投与をいつおこなうか、投与濃度や日数については確立したレシピはない。この著者らはSRP後45日に投与しているが、研究によってはSRPの最初に服用させている場合もある。どちらも有効だったと報告しているが、投与濃度、日数や時期などは、今後検討されるべきであろう。
とまあ書いてはきたが、残念ながら日本では商品名フラジールなどメトロニダゾールは歯周病治療には使えない。というのも、そもそもが歯科適応薬剤ではないからだ。メトロニダゾールを用いた歯周治療は、海の向こうのお話として聞くだけだ。
メカニカルデブライドメントと組み合わせたアモキシシリン＋メトロニダゾールの全身投与は歯周病治療で抗生剤併用療法のゴールドスタンダートと言われており、でてくる論文も多い。でも今まで積極的には取り上げてこなかったのは前述した通りの理由があるからだ。）
（平成24年７月９日）
No.128
Pyrosequencing reveals unique microbial signatures associated with healthy
and failing dental implants.
Kumar PS, Mason MR, Brooker MR, O'Brien K.
J Clin Periodontol. 2012 May;39(5):425-33.
インプラント周囲炎は細菌によって発症する疾患であるが、健康な組織と病的な組織におけるインプラント周囲の細菌叢プロファイルについてはほとんど知られていない。この研究の目的は健康な組織と病的な組織における、インプラント周囲の微生物群ゲノムの細菌学的な遺伝子サインを検索することである。
歯周炎、インプラント周囲炎、歯周組織およびインプラント周囲の健康な40人の被験者から歯肉縁下および粘膜下プラークサンプルが回収されて、16Sパイロシークエンシングを用いて解析された。
インプラント周囲のバイオフィルムは、健康歯肉と歯周炎両方の歯肉縁下バイオフィルムよりも多様性が有意に低いことが示されたが、これまで予測されていなかった、あるいは未知の微生物を含む幾つかの細菌種がこの空間にユニークに存在していた。インプラント周囲の細菌叢に優勢な種は、Butyrivibrio、Campylobacter、Eubacterium、Prevotella、Selenomonas、Streptococcus、Actinomyces、Leptotrichia、Propionibacterium、Peptococcus、LactococcusとTreponema属に含まれていた。インプラント周囲疾患にはインプラント周囲健康組織よりも低レベルのPrevotellaとLeptotrichiaが存在し、そして高レベルのActinomyces、Peptococcus、Campylobacter、non-mutans
Streptococcus、ButyrivibrioとStreptococcus mutansの存在と関連があった。これらの細菌共同体は、歯周炎関連バイオフィルムと比較したときには、Prevotella、non-mutans
Streptococcus、Lactobacillus、Selenomonas、Leptotrichia、Actinomyces は低レベルで、Peptococcus、Mycoplasma、Eubacterium、Campylobacter、Butyrivibrio、S.
mutansとTreponema は高レベルであった
インプラント周囲微生物群ゲノムは健康なあるいは歯周炎両方の歯周組織とは有意に異なっていた。インプラント周囲炎は主にグラム陰性細菌であり、細菌学的に多様性のある感染症であるが歯周炎ほど複雑ではなかった。
（私の感想など：DNA-DNAチェカーボード法では特定の細菌に対するプライマーとプローブを用いる。特定の細菌もいわゆる歯周病原性細菌といわれる菌を選択することが多かった。今回は網羅的な検索に相当するので、未知のあるいは想定しない菌種も検出されうる（全てではないにせよ）。
健常歯周組織と歯周炎のとの細菌叢の差に比較すると、インプラントの健康歯周組織とインプラント周囲炎では細菌叢が比較的類似しているという結果だった。
インプラント周囲炎では4菌種以下（平均３菌種）で75%の細菌叢を占めるのに対し、歯周炎では10菌種程度で75%となるという。ただ個人間では菌種が違うので、インプラント周囲炎としては細菌の菌種に多様性はあるが、個々のインプラントの細菌叢は比較的（歯周炎に比較すると）シンプルということになる。
しかしサンプル採取方法が、インプラントの場合は１口腔1カ所に対し、健常な歯周組織や歯周炎ではそれぞれでは15本あるいは4部位から、という差があることには留意しなければならない。
今回の報告では、これまでの報告とは異なって健康周囲組織インプラントでのグラム陰性嫌気性菌の割合が極めて高かった。検出された菌種の77%が培養出来ない菌種であったことを考えると、本研究結果の方が実態をより反映しているのではないかと考察している。
歯周病の病因に関与していると考えられている、Treponema、Prevotella、CampylobacterやEubacteriumなどがインプラント周囲炎でも優勢な菌として検出された。しかし、これらの菌は歯周炎よりも、インプラント周囲組織が健康な場合とインプラント周囲炎両者でそのレベルが有意に高い値をしめしていた。またこれまであまり知られていなかった系列の、Butryvibrio firiolevens やS.mutansなどの菌がインプラント周囲では多く検出されていた（数は少ないがPeptococcus、Mycoplasma、Anaerococcus、Anaerovorax、Anaerofilum、BurkholderiaやExiguobacteriumも）。
B.fibrisolvensはヒトの腸管系における酪酸エステル産生菌で、これまでに口腔内での存在は報告されていない。この菌が今回全てのインプラント周囲炎や歯肉縁下から検出され、しかも健常歯周組織インプラントに比較するとインプラント周囲炎でそのレベルが高かった。またTreponemasレベルとの関連が高かったことやインプラント周囲炎でのみ検出された菌種（Butyrivibrio、Anaerovorax、Anaerococcus、Anaerofilum、Exiguobacterium、Burkholderiaなど）が発酵に関わる菌であることを指摘していて、このことが臨床上（診断治療などに）利用可能かもしれないと考察している。
もう一菌種、歯周炎ではみられなかったS.mutansについても述べている。これは以前にも報告のあった菌で、インプラント周囲炎の治療とともに減少することが報告されている。インプラント周囲炎との関連が気になるということか。)
16S歯周炎、細菌、デンタルインプラント、DNA、インプラント周囲炎、パイロシークエンシング
（平成24年７月６日）
No.127
Periodontal regeneration with enamel matrix derivative in reconstructive periodontal therapy: a systematic review.
Koop R, Merheb J, Quirynen M.
J Periodontol. 2012 Jun;83(6):707-20.
エナメルマトリックスデリバティブ(EMD)は歯周治療で普遍的に用いられている。このシステマティックレビューの目的は、歯周治療においてEMDを付加的に使用した場合、コントロールや他の再生処置に比較してより効果的かどうかという疑問に最新の情報で答えるものである。
歯周治療においてEMD使用に関するMEDLINE（PubMed）の文献検索が2010年５月までについておこなわれた。骨内欠損、分岐部、歯肉退縮の対応にEMDを使用した治療が評価された。１年以上のフォローアップを含むランダム化コントロール試験のみが含まれた。骨内欠損に対する一次評価項目が臨床的アタッチメントレベル（CAL）の変化で、分岐部に対しては水平的な分岐部深さの変化であり、そして歯肉退縮に対して完全根面被覆であった。
スクリーニングの後、27研究（骨内欠損に関する20、分岐部１，退縮６）がこのレビューに適格であった。骨内欠損と退縮に対してメタ解析がおこなわれた。EMDを用いた骨内欠損に対する治療はオープンフラップデブライドメント、EDTAあるいはプラセボに比較して1.3mmの有意なCAL獲得が示されたが、吸収性膜と比較して有意差は示されなかった。歯肉弁歯冠側移動術単独に比較して同処置にEMDを組み合わせて使用すると、より有意な完全根面被覆が得られた（オッズ比3.5）が、結合識移植と比較すると結果に有意差は見られなかった。一研究ではあるが、分岐部にEMDを使用した場合（2.6±1.8mm）は、吸収性膜利用（1.9±1.4mm）と比較してより有意な水平的欠損の改善がみられた。
骨内欠損に対する治療では、EMDの利用はコントロールに比較して優れているが吸収性膜とは同程度の効果である。歯肉退縮被覆に対して、歯肉弁歯冠側移動術に組み合わせてEMDを使用すると、コントロールに比較してより良好な結果が得られるが、結合識移植術とは同程度の効果であった。分岐部病変にEMDを利用すると吸収性膜に比較して水平的骨欠損深さのより有意な減少がみらるようだ。
(私の感想など：治療後12ヶ月の成績をメタ解析している。その結果、EMDはコントロールに比較して、CALは平均1.30mm（-0.15～4.47）、PD
0.92mm（-0.30～3.4）、レントゲン的な骨レベル1.04mm（-0.50～2.4）の改善がみられているという。なお、CALでいうと13研究のうち１研究のみでEMDの方が成績が悪いという結果をだしているが、それ以外は全てEMDの方が成績がよい。成績の幅がかなりあるのは、術者のテクニック、手術法、患者や欠損の性状、術後ケアなどに依存しているからと説明している。多施設研究で、CAL獲得に最も良い成績の施設と最も悪い施設では2.6mmの幅があったという。
手術法で言えばminimally invasive surgical法が最もよい成績をだしている。CAL獲得4.9mm、PD減少5.2mm、歯肉退縮増加0.4mmだ。ただし、ひとつだけの研究（そうCortellini＆Tonettiのグループだ）なので、今後の検討は必要だろう。もしこの手術法の優位性が示されるなら、EMDの成績はさらに向上するであろうと述べている。
骨内欠損の対象症例はやはり３壁性で成績がよい。３壁性は１壁性に比較して３mm以上のCAL獲得の可能性が269％高いという報告を紹介している。
良好な結果には、動揺度３よりは１や２の方が好ましく、歯の動揺と共に創傷部辺縁の動揺が血餅の断裂を起こして、予後不良の原因となることを指摘している。
GTRとの比較では、EMDの成績はCAL 0.38mm、PD減少0.23mm、歯肉退縮-0.04mmと平均で上回ってはいるが、有意差はない。
分岐部については対象研究がひとつしかない。頬側クラスII分岐部病変に対するEMDと吸収性膜利用治療とを比較して、EMDの方が有意に水平性の欠損改善がみられている。
歯肉退縮被覆については歯肉弁歯冠側移動術（CAF）単独に比較して、完全な根面被覆の有意な改善がみられている。
CAF＋EMDとCAF＋結合識グラフトは、完全被覆、退縮の減少、とCALに関して有意差なし。CAF＋EMDは治療後のPDはより浅くなり（0.26mm）、CAF＋CTGは角化組織が有意に獲得されていた（1.25mm）。
EMD（日本での商品名 エムドゲイン）は利用が簡便で、一度に多部位へも応用可能なことなどの利点があり、膜の露出を心配す必要もない。保険適応でないのが残念だが、このレビューに従えば研究されている範囲では他の再生療法に比較してその効果は同等かそれ以上ということだ。）
エナメルマトリックスタンパク、骨内欠損、分岐部病変、歯肉退縮
（平成24年７月３日）
No.126
Measurement of atherosclerosis markers in patients with periodontitis: a case-control study.
Lopez-Jornet P, Berna-Mestre JD, Berna-Serna JD, Camacho-Alonso F, Fernandez-Millan S, Reus-Pintado M.
J Periodontol. 2012 Jun;83(6):690-8.
歯周炎は、アテローム性動脈硬化症へと進展する血管性炎症過程を亢進させる可能性のあることが指摘されている。この研究は頸動脈硬化症の臨床的および超音波マーカーとの関連における歯周炎の影響を検索することである。
全身的に健康な45歳以上の患者60人（慢性歯周炎を有する30人と有しない30人）が歯科大学で研究対象となった。動脈硬化症に対する古典的な心血管系リスク因子が評価された。動脈内中膜複合体厚（IMT）が超音波検査で評価された。
内頸動脈IMTは歯周炎とコントロール群でそれぞれ0.77と0.81であり、２群間に統計学的な有意差はなかった（p=0.538）。頸動脈アテローム性プラークの存在と歯周炎の重症度に関して、有意な差がみられた（p=0.003）。ロジスティック回帰分析の結果、頸動脈内膜におけるアテローム性プラークの存在に関連して、年齢と歯周炎について有意差が示された。
歯周炎の重症度は頸動脈アテローム性プラーク形成に影響を与えているように思われた。
（私の感想など：歯周炎患者のIMT増加のオッズ比は、歯周炎のない患者と比較して高かったという報告があるとのこと。しかし、本研究では中膜肥厚に関して両群に差はなかった。さらにプラーク数、性状（プラーク表面が明瞭か不規則かなど）などにも差はなかった。その他の検索では、hs-CRP、LDL
cholesterol、HDL cholesterolなどにも差がなかった一方でtotal cholesterol、HbA1cなどには差があった、という結果だ。
頸動脈プラークのある群とない群は、歯数、出血指数、臨床的アタッチメントレベル（ＣＡＬ）、歯周ポケット深さ、４mm以上あるいは６mm以上のポケット数では差がなかったが、抄録にあるように歯周病の重症度では有意差がみられた。歯周病の重症度はCAL3mm以上の割合が、1～32%、33～66％と67％以上をそれぞれ軽度、中等度、重度と定義している。
この論文の考察、面白くない。過去の報告はこうだった、ということがダラダラとただ書かれている。）
頸動脈疾患、ケースーコントロール研究、炎症、歯周炎、リスク因子、統計学的
（平成24年６月25日）
癒しのクスリ箱、息抜きにブログをどうぞ